HMG-CoA-Reduktase

HMG-CoA-Reduktase
Stäbchenmodell des Dimers mit Kalotten: Coenzym A (blau), β-Hydroxy-β-methyl-glutarylsäure (rot) und NADP (grün), nach PDB 1DQA
Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	888 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Homodimer
Isoformen	2
Bezeichner
Gen-Name	HMGCR
Externe IDs	OMIM: 142910 UniProt: P04035
Transporter-Klassifikation
TCDB	2.A.6.6.5
Bezeichnung	Steroltransporter-Familie
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.1.1.34, Oxidoreduktase
Reaktionsart	Redoxreaktion
Substrat	3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA + 2 NAD(P)H/H+
Produkte	(R)-Mevalonat + CoA-SH + 2 NAD(P)+
Vorkommen
Homologie-Familie	HMG-CoA-Reduktase
Übergeordnetes Taxon	Eukaryoten
Orthologe
	Mensch	Hausmaus
Entrez	3156	15357
Ensembl	ENSG00000113161	ENSMUSG00000021670
UniProt	P04035	Q01237
Refseq (mRNA)	NM_000859	NM_008255
Refseq (Protein)	NP_000850	NP_032281
Genlocus	Chr 5: 75.34 – 75.36 Mb	Chr 13: 96.65 – 96.67 Mb
PubMed-Suche	3156	15357

HMG-CoA-Reduktase (HMGCR, Abkürzung für 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) ist ein Enzym (EC 1.1.1.34), das in Eukaryoten das 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A mit dem Cosubstrat NADPH zu Mevalonsäure reduziert. Im Menschen ist die Reaktion für die Cholesterinbiosynthese geschwindigkeitsbestimmend. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt daher zur Senkung des Cholesterinspiegels. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren haben sich die Statine durchgesetzt, die sich von dem Naturstoff Lovastatin ableiten, einer der Mevalonsäure verwandten Verbindung.

Das entsprechende, in Bakterien aktive Enzym (EC 1.1.1.88) verwendet NADH als Cofactor. In Pflanzen ist Mevalonat der Ausgangsstoff der Isoprenoide.

Katalysierte Reaktion

+ 2 NADPH/H⁺ ⇒ + CoA-SH + 2 NADP⁺

HMG-CoA wird zu Mevalonat reduziert.

Regulation

Die Transkription der HMG-CoA-Reduktase wird von Transkriptionsfaktoren reguliert, die unter Mitwirkung von SCAP (SREBP cleavage activating protein) durch MBTPS1-katalysierte proteolytische Spaltung von SREBPs (sterol regulatory element binding protein) entstehen. SCAP wird durch gebundenes Cholesterin inaktiviert, so dass bei steigender Cholesterinkonzentration die Bildung der HMG-CoA-Reduktase abnimmt. Zusätzlich wird die HMG-CoA-Reduktase durch Bindung von Cholesterin allosterisch gehemmt; Lanosterol, ein Vorläufer des Cholesterins, wirkt ebenfalls als allosterischer Hemmer. Bei zellulärem Energiemangel mit erhöhter AMP-Konzentration wird die HMG-CoA-Reduktase durch AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) reversibel phosphoryliert und damit inaktiviert; die energieaufwändige Cholesterinsynthese wird so verringert. Bei Cholesterinmangel nimmt die Transkription des HMG-CoA-Reduktase-Gens wieder zu.

Weitere Hormone, die regulierend auf HMG-CoA-Reduktase wirken sind

• Insulin (stimulierend)
• Glucagon (Antagonist von Insulin)
• Thyroidhormone (stimulierend; allerdings führt eine Hypothyreose aus anderen, unklaren Gründen zu erhöhten Cholesterinspiegeln im Blut)

Weitere Namen

• 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase
• (S)-3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase
• β-Hydroxy-β-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase

Literatur

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Weblinks

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Cholesterinbiosynthese – Lern- und Lehrmaterialien

• HMG-CoA-Reduktase. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).