Benutzer:Adste12422/Artikelentwurf
{{Infobox Chemikalie | Strukturformel = [[Datei:Riociguat.png]] | Freiname = Riociguat | Suchfunktion = | Andere Namen = IUPAC: Methyl-N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorphenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methyl-carbaminat | Summenformel = C<sub>20</sub>H<sub>19</sub>FN<sub>8</sub>O<sub>2</sub> | CAS = 625115-55-1 | PubChem = | ATC-Code = <!--{{ATC|XXX|YYYY}}--> | DrugBank = | Wirkstoffgruppe = Stimulator der sGC | Wirkmechanismus = | Beschreibung = weißer bis gelblich kristalliner Feststoff | Molare Masse =[[422,415 g]]·[[mol]]<sup>−1</sup> | pKs = | Schmelzpunkt = <!--[[Grad Celsius|°C]]--> | Siedepunkt = | Dampfdruck = <!--h[[Pascal (Einheit)|Pa]] (? °C)--> | Löslichkeit = Wenig in DMSO, sehr schwer löslich in Wasser (1 Teil in mehr als 1000 Teilen Lösungsmittel); log P = [[2,606]] <ref name="Scifinder">Scifinder Scholar </ref> | Quelle GHS-Kz = NV<!--<ref>Quelle GHS-Kennzeichnung</ref>--> | GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|}} | GHS-Signalwort = | H = {{H-Sätze|}} | EUH = {{EUH-Sätze|}} | P = {{P-Sätze|}} | Quelle P = <!--<ref>Quelle P-Sätze</ref>--> | Quelle GefStKz = NV<!--<ref>Quelle Gefahrstoffkennzeichnung</ref>--> | Gefahrensymbole = {{Gefahrensymbole-klein|}} | R = {{R-Sätze|}} | S = {{S-Sätze|}} | log P = 2,606 <ref name="Scifinder">Scifinder Scholar </ref> | LD50 = <!--mg·kg<sup>−1</sup> (Ratte [[Peroral|p.o.]])--> }} '''Riociguat''' (Handelsname <span class='Person'>Adempas<sup>®</sup> </span>; Hersteller <span class='Person'>Bayer Schering Pharma</span>) ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der Stimulatoren der sGC (lösliche [[Guanylatzyklase]]), der in der Behandlung von [[PAH]] (pulmonale arterielle Hypertonie) und [[CTEPH]] (Chronisch Thromboembolische pulmonale Hypertonie) eingesetzt wird. == Patent == Das Erstpatent für Riociguat stammt aus dem Jahr 2006 und wurde von [[Bayer]] Healthcare AG beantragt. Es besitzt die Patentnummer WO2006/37491 A1.<ref>reaxys.com</ref> Der Handelsname lautet Adempas. Seitdem wurden weitere Patente von Bayer eingereicht. == Synthese <ref name="Scifinder">Scifinder Scholar </ref>== [[Datei:Synthese Wikimedia 1-4.png|mini|]] [[Datei:Synthese Wikimedia 5-7.png|mini|]] [[Datei:Synthese Wikimedia 8-10.png|mini|]] [[Datei:Synthese Wikimedia 11-12.png|mini|]] Zur Darstellung des Riociguats werden verschiedene Wege beschrieben. Ein Verfahren, dass von einfachen Stoffen ausgeht, läuft als konvergente Synthese. Zunächst wird [[Anilin]] (1) mit [[Natriumnitrit]] im Sauren diazotiert und dann an ein [[Malonsäuredinitril]] (2) addiert (3). Parallel dazu wird [[Oxalsäurediethylester]] (4) mit [[Acetonitril]] (5) in einem Natriumethanolat-Ethanol-Gemisch über einen S<sub>N</sub>2-Mechanismus verknüpft (6), wobei Ethanol freigesetzt wird. Der dritte Weg der konvergenten Synthese läuft ebenfalls über einen S<sub>N</sub>2-Mechanismus, wobei ein 2-Brommethan-1-Fluorbenzol (7) mit [[Hydrazin]] in Ethanol für eine Stunde unter Refluxieren erhitzt wird und 2-Methylhydrazin-1-Fluorbenzol (8) entsteht. Nun kann dieser mit dem Oxalsäurediethylester-Acetonitril-Addukt (6) mit einem wasserziehendem Reagenz (hier [[Trifluoressigsäureanhydrid]] in [[Dioxan]]) in einem [[Knorr-Pyrazolsynthese]]-Mechanismus (1,3-Di[[carbonylverbindung]] + [[Hydrazin]]) zur Zyklisierung gebracht werden, wobei ein [[Pyrazol]]-Derivat (9) entsteht. Wird dieses im gleichen Milieu mit 3-N,N-dimethylamino-prop-2-en-1-al (10) versetzt, so kann über eine michaelige S<sub>N</sub>2-Reaktion, die über ein konjugiertes π-Elektronensystem verläuft, durch 3-tägiges Erhitzen eine weitere Zyklisierung zu einem Pyrdidin-Pyrazol-Annelationsprodukt (13) erzielt werden. Anschließend wird die Ester-Gruppe mit Ammoniak in Methanol durch 2 tägiges Kühlen auf Raumtemperatur Amidiert werden (14). Über Nacht kann nun unter weiterem Kühlen in einem Pyridin-[[THF]]-Gemisch mit Trifluoressigsäureanhydrid zu dem entsprechenden Nitril (15) dehydratisiert werden, worauf eine [[Amidinierung]] mit [[Ammoniumchlorid]] in Essigsäure (bei 12 stündigem Erhitzen) folgt. Die restliche Synthese verläuft äquivalent zur Adenosin-Synthese nach [[Alexander Robertus Todd]], wobei die konvergente Syntheseschritte zusammengeführt werden und das Amidin (16) mit dem Dinitril (3) unter Erhitzen mit Natriummethanolat in [[DMF]] zu einer [[Zykloaddition]] gebracht werden. Das entstandene Produkt (18) kann nun in DMF unter 6,86 MPa Druck an der [[Azogruppe]] mit Wasserstoff und Nickel als Katalysator zu den Aminen (19) reduziert und gespalten werden. Nun wird der Syntheseweg nach Todd verlassen und das Meta-ständige primäre Amin mit Chlorameisensäuremethylester (20) über eine S<sub>N</sub>2t-Reaktion in Pyridin über Nacht zu einer [[Urethan]]-Struktur (21) verknüpft und zuletzt das Urethan-Stickstoff mit [[Iodmethan]] (22) methyliert, wodurch Riociguat (23) entsteht. == Klinische Angaben == === Anwendungsgebiete (Indikationen) === Indikation sind die pulmononale arterielle Hypertonie PAH und die chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie CTEPH.<ref name="Adempas">[http://www.adempas-us.com/index.php '' Adempas''] Bayer Abgerufen am 02.02.2014</ref> Es wird eingesetzt in Dosierungen von 0,5 mg; 1 mg; 1,5 mg; 2 mg; 2,5 mg pro Tablette. === Gegenanzeigen (Kontraindikationen) === *Blutungen des Respirationstraktes. *Schwangerschaft, Schwangerschaftsplanung oder Gravidität während Behandlung. *Stillzeit (Milchgängig). *Bei Einnahme von NO freisetzenden Medikamenten (Wirkung von NO siehe Wirkmechanismus) zur Behandlung von Hypertonie oder bei Einnahme von Nitraten (Verstärkung positiver und negativer Effekte). *Einnahme von[[PDE5]]–Inhibitoren ([[Sildenafil]], [[Tadalafil]], [[Vardenafil]]). *Einnahme von [[Theophyllin]] oder [[Dipyridamolen]].<ref name="Adempas">[http://www.adempas-us.com/index.php '' Adempas''] Bayer Abgerufen am 02.02.2014</ref> === Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten === Synergismus mit [[NO-Donatoren]], wobei sich die Effekte nicht nur auf eine Wirkungsverstärkung beziehen, sondern auch die Nebenwirkungen verstärkt werden (Wirkung von NO siehe Wirkmechanismus). Dadurch kann es unter Umständen zu zu starkem Blutdruckabfall kommen. === Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit === Die Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert. <!-- === Besondere Patientengruppen (Diabetiker, Nierenkranke) === --> === Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) === Es kann zu allgemeine Nebenenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Verdauungsstörungen, geschwollene Hände, Füße, Beine und Gelenke, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe kommen. Außerdem kann Hypotonie auftreten. Der Synergismus von Riociguat beschränkt sich nicht nur auf die gewollten Effekte von NO-Donatoren, sondern hat auch Einfluss auf ihre Nebenwirkungen. Bei Einnahme in der Schwangerschaft kann es zu Geburtsfehlern kommen. Des Weiteren steigt das Blutungsrisiko im allgemeinen, wie auch das Risiko von Blutungen im Respirationstrakt. Es kann zu einer Verschlechterung der [[PVOD]] kommen.<ref name="Adempas">[http://www.adempas-us.com/index.php '' Adempas''] Bayer Abgerufen am 02.02.2014</ref> Bei Patienten mit [[CPTEH]] wird Riociguat mit Rechtsherzversagen assoziiert.<ref>SciFinder Scholar; New England Journal of Medicine; Volume369; Issue4; Pages330-340; Journal 2013; CODEN:NEJMAG; ISSN:0028-4793; DOI:10.1056/NEJMoa1209655</ref> == Pharmakologische Eigenschaften == === Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik) === Riociguat ist ein direkter Stimulator der sGC und erhöht die Sensitivität für endogenes NO. Die lösliche Guanylatcyclase ist ein wichtiges Enzym im NO Stoffwechsel. NO führt zu einer Aktivitätssteigerung [[sGC]]. Die sGC cyclisiert aus [[GTP]] [[cGMP]], einen wichtigen second Messenger. Durch den steigenden cGMP Spiegel wird die [[Proteinkinase]] G aktiviert und phosphoryliert den [[IP3-Rezeptor]] und [[IRAG]] ( IP-Rezeptor assoziiertes Protein). Dies führt durch verminderten Calciumeinstrom in die Zelle zu Vasodilatation. Folge dieser Vasodilatation können Blutdrucksenkung und bessere Durchblutung sein. === Pharmakokinetik === Riociguat wird im Körper an N-25 demethyliert. Die Ausscheidung erfolgt biliär oder fäkal. === Interaktion === Interindividuell sind unterschiedliche Wirkstoffspiegel zu erwarten durch [[CYP-Enzym]] [[Polymorphismen]], da Riociguat über CYP1A1, CYP 3A4, CYP 2B8 abgebaut wird. Außerdem ist es ein Subtrat von [[pGP]]. Rauchen als Enzyminduktor (durch polyzyklische aromatische Verbindungen, die in Zigarettenrauch enthalten sind) führt zu geringeren Plasmakonzentrationen. Induziert wird vor allem CYP 1A1. Dies bedeutet, dass die Dosis angepasst werden muss. === Toxikologie === Es liegen keine toxikologischen Daten vor. In Studien zeigten sich gute Verträglichkeiten bei Hunden, Mäusen und Menschen. == Chemische Informationen == === Saure und Basische Gruppen === [[Datei:Riociguat6.PNG|mini|pKa Werte (berechnet mit MarvinSketch)]] Die pKa-Werte wurden mit Hilfe von MarvinSketch berechnet. Einzige relevante saure Gruppe ist der Pyrimidin-Stickstoff mit einem pKa-Wert von 3,5. In stark saurer Lösung würde dieser Stickstoff protoniert vorliegen. === Chiralitätsbeschreibung === [[Datei:Riociguatnummer.png|mini| Nummerierung von Riociguat]] Es sind keine echten Stereozentren vorhanden, aber ein Prochiralitätszentrum an C10 ist vorhanden. Außerdem liegt Stickstoff (25) in der Urethan Gruppe als Z-[[Rotamer]]+ vor (energetisch günstiger). Zwischen N 2 und N 18 liegen die Doppelbindungen cisoid vor. === Instumentelle Analytik === Es sind verschiedene Möglichkeiten der Identifizierung durch Instrumentelle Analytik möglich.<ref> Bayerpatente: US2007225299A1; WO2006037491A1; US2013158028A1; WO2011147810A1 </ref> ==== NMR ==== <sup>1</sup>[[H-NMR]] (400 MHz in DMF-d7):δ=2.59 (s, 6H, 2 CH3 at DMSO), 3.13 (s, 3H, N-CH3(C26)), 3.58+3.67 (zwei s, 3H, behinderte Rotation an O-CH3(C30)), 5.91 (s, 2H, -CH2-(C10)), 6.53 (s, 4H, 2-NH2 (N24 und N27)), 7.05-7.40 (m, 5H, 4 aromatische H am o-Flourobenzylsubstituent (H an C13; C14; C15; C16) und 1 H am Pyridinring meta zum Pyridin - N (H an C8)), 8.60 (dd, 1H, am Pyridinring in ortho zum Pyridin-N (H an C7)), 9.12 (dd, 1H, am Pyridinring in para zum Pyridin -N (H an C9))<ref name="Reaxys">reaxys.com</ref> ==== LC/MS ==== [[LC/MS]] : Rt = 1,85 min (Methode 3 nach Patent US2007225299A1, Seite 9)<ref name="Reaxys">reaxys.com</ref> ==== MS(EI)==== [[MS]] (EI) : m/z = 423 (M+H<sup>+</sup>)<ref name="Reaxys">reaxys.com; Patente: US2007225299A1; WO2006037491A1; US2013158028A1; WO2011147810A1 </ref> === Nasschemische Nachweise === <!-- === Geschichtliches === --> Es sind verschiedene Möglichkeiten der Identifizierung von Riociguat in der Organische Reaktivitätsanalytik möglich. So lässt es sich als [[Pyridin]]derivat mit der [[Zincke-König-Spaltung]] nachweisen, wo es mit einem elektronenarmen Aromaten, häufig [[1-Chlor-2,4-dinitrobenzol]], umgesetzt wird und anschließend im Basischen aufgearbeitet wird, wodurch sich nach Ringöffnung ein gefärbtes [[Azaoxanol]]-Anion bildet. Eine Weitere Methode stellt die [[Ehrlich-Reaktion]] dar. Hierbei wird eine der primären aromatischen Aminofunktionen mit [[Ehrlich-Reagenz]] in einer [[Kondensationsreaktion]] umgesetzt, wodurch eine farbige [[Schiffsche Base]] gebildet wird. Alternativ hierzu können die primären aromatischen Aminofunktionen auch nach [[Diazotierung]] mit Natriumnitrit durch [[Azokupplung]] mit 2-Naphthol oder [[Bratton-Marshall-Reagenz]] zu einem [[Azofarbstoff]] umsetzen. === Studien === In einer Studie mit 2,5mg Riociguat 3 mal täglich verringerte sich der PVR (Gefäßwiderstand der Lunge) von 659 ± 205 dyn.s/cm5 zu Beginn der Studie auf 537 ± 186 dyn.s/cm5, das Herzminuten-Volumen stieg von 4,3 ± 1,4 l/min bei Studienbeginn auf 5,6 ± 1,8 l/min. Die Ergebnisse des Sechs-Minuten-Gehtests verbesserten sich leicht von 321 ± 95 m zu Studienbeginn auf 342 ± 113 m nach zwölf Wochen. Riociguat oral gegeben verringert den arteriellen Blutdruck, erhöht das Herzzeitvolumen und die physische Leistungsfähigkeit.<ref>[http://www.bayerpharma.com/de/forschung-und-entwicklung/aktuelles/bayer-praesentiert-neue-daten-aus-phase-ii-studien-mit-riociguat.php '' Bayer präsentiert neuen Daten aus Phase II Studien mit Riociguat ''] Bayer Healthcare Abgerufen am 02.02.2014</ref> <!-- == Siehe auch == --> == Literatur == == Einzelnachweise == <!-- Textreferenzierung nur per ref-tag! --> <references /> == Handelsnamen == <!-- [[Monopräparat]]e--> <!-- [[Kombinationspräparat]]e--> == Weblinks == {{Gesundheitshinweis}} <nowiki> [[Kategorie:Arzneistoff]] [[Kategorie:Chemische Verbindung]]<!--Wenn möglich direkt die zutreffenden Unterkategorien einfügen-->