Pseudoenzyme

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Pseudoenzyme sind Varianten von Enzymen ohne Enzymaktivität.

Eigenschaften[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Pseudoenzyme enthalten Mutationen, die zu einem Verlust der katalytischen Aktivität führt. Sie kommen in allen Reichen des Lebens vor.[1] Bioinformatischen Genomanalysen lassen vermuten, dass Pseudoenzyme in allen Enzymfamilien vorkommen. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Regulation diverser metabolischer Prozesse sowie in der Regulation von Signaltransduktionskaskaden.[2][1][3] Die am besten untersuchten und daher bestverstandenen Pseudoenzyme in Bezug auf Struktur und biologische Funktion sind die Pseudokinasen, Pseudoesterasen und Pseudophosphatasen. Etwa 10 % der Proteinkinasen des Menschen und der Mäuse sind Pseudoenzyme.[4] Beim Menschen sind etwa 60 Pseudoproteinkinasen bekannt.[5]

Unterschiede in der Sequenz von Enzymen und deren inaktiven Homologen wurden bereits früh festgestellt und untersucht.[6] Manche der früheren Arbeiten bezeichneten Pseudoenzyme auch als „Prozyme“.[7] Pseudoenzyme wurden in verschiedenen Enzymfamilien gefunden wie etwa Proteasen,[8] Proteinkinasen,[9][10][11][12][13][14] Phosphatasen[15][16] und Ubiquitin-modifizierenden Enzymen.[17][18] Eine Rolle der Pseudoenzyme als sog. „pseudo scaffolds“ wurde ebenfalls diskutiert.[19]

Das Zytomegalievirus verwendet ein Pseudoenzym zur Inaktivierung von RIG-I und somit als Virulenzfaktor.[20]

Typen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Typ Funktion Beispiele[1]
Pseudokinasen Allosterische Regulation der entsprechenden Proteinkinase STRADα reguliert LKB1, Raf reguliert JAK1-3 und TYK2 an ihren C-terminalen Tyrosinkinase-Proteindomänen über seine KSR1/2-Domäne
Pseudokinasen Allosterische Regulation anderer Enzyme VRK3 reguliert VHR
Pseudokinasen Protein-Protein-Interaktion MLKL pseudokinase reguliert die Exposition der Vier-Helix-bundle-Proteindomäne und die Bindung von HSP90:Cdc37
Pseudokinasen Gerüstprotein von Signalkomplexen Tribbles reguliert die Bindung von (C/EBPα) an die E3 Ubiquitin ligase COP1
Pseudo-Histidinkinasen Protein-Protein-Interaktion Caulobacter sp. DivL bindet phosphoryliertes DivK, wodurch DivL die Kinase CckA im Zellzyklus hemmt
Pseudophosphatasen kompetitive Hemmung EGG-4/EGG-5 reguliert MBK-2, STYX konkurriert mit DUSP4 um Bindung an ERK1/2
Pseudophosphatasen Allosterische Hemmung von Phosphatasen MTMR13 bindet und aktiviert MTMR2
Pseudophosphatasen Regulation des Proteintransports STYX bindet ERK1/2 im Zellkern
Pseudophosphatasen Regulation von Signalkomplexen STYX bindet FBXW7 zur Hemmung seiner Bindung an den SCF-Ubiquitinligase-Komplex
Pseudoproteasen Allosterische Regulation von Proteasen cFLIP hemmt Caspase-8
Pseudoproteasen Proteintransport iRhom-Proteine
Pseudodeubiquitinasen (pseudoDUB) Allosterische Regulation der DUB KIAA0157 bildet einen Komplex mit DUB und BRCC36
Pseudoligasen (pseudo-Ubiquitin E2) Allosterische Regulation der E2-Ligasen Mms2 bindet Ubc13 und reguliert Bindungen an K63

Anwendungen[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Pseudoenzyme werden als therapeutische Zielstrukturen untersucht.[21][22][5]

Konferenzen und internationale Zusammenarbeit[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Das Feld der Pseudoenzyme ist noch jung. Die erste Konferenz zum Thema Pseudoenzyme fand im Jahre 2016 in Liverpool statt[23] und wurde durch die Biochemical Society gesponsert. Die Konferenz war ein Erfolg, weshalb eine zweite Konferenz im Mai 2018 stattfinden und durch EMBO (European Molecular Biology Organisation) gesponsert wird.[24]

Einzelnachweise[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

  1. ↑ a b c J. M. Murphy, H. Farhan, P. A. Eyers: Bio-Zombie: the rise of pseudoenzymes in biology. In: Biochemical Society transactions. Band 45, Nummer 2, April 2017, S. 537–544, doi:10.1042/BST20160400, PMID 28408493.
  2. ↑ PA Eyers, JM Murphy: The evolving world of pseudoenzymes: proteins, prejudice and zombies. In: BMC Biol. 14. Jahrgang, 2016, S. 98, doi:10.1186/s12915-016-0322-x.
  3. ↑ V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24. Jahrgang, 2014, S. 489–505, doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008.
  4. ↑ A. V. Jacobsen, J. M. Murphy: The secret life of kinases: insights into non-catalytic signalling functions from pseudokinases. In: Biochemical Society transactions. Band 45, Nummer 3, Juni 2017, S. 665–681, doi:10.1042/BST20160331, PMID 28620028.
  5. ↑ a b D. P. Byrne, D. M. Foulkes, P. A. Eyers: Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. In: Future medicinal chemistry. Band 9, Nummer 2, Januar 2017, S. 245–265, doi:10.4155/fmc-2016-0207, PMID 28097887.
  6. ↑ AE Todd, CA Orengo, JM Thornton: Sequence and structural differences between enzyme and nonenzyme homologs. In: Structure. 10. Jahrgang, 2002, S. 1435–51, doi:10.1016/s0969-2126(02)00861-4.
  7. ↑ E.K. Willert, M.A. Phillips: Allosteric regulation of an essential trypanosome polyamine biosynthetic enzyme by a catalytically dead homolog. In: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104. Jahrgang, 2007, S. 8275–8280, doi:10.1073/pnas.0701111104.
  8. ↑ Adrain C, Freeman M (2012) New lives for old: evolution of pseudoenzyme function illustrated by iRhoms. Nat Rev Mol Cell Biol. 13:489–98.
  9. ↑ G Manning, DB Whyte, R Martinez, T Hunter, S Sudarsanam: The protein kinase complement of the human genome. In: Science. 298. Jahrgang, 2002, S. 1912–34, doi:10.1126/science.1075762.
  10. ↑ J Boudeau, D Miranda-Saavedra, GJ Barton, DR Alessi: Emerging roles of pseudokinases. In: Trends Cell Biol. 16. Jahrgang, 2006, S. 443–452, doi:10.1016/j.tcb.2006.07.003.
  11. ↑ Eyers PA, Keeshan K and Kannan N (2016) Tribbles in the 21st Century: The Evolving Roles of Tribbles Pseudokinases in Biology and Disease, Trends Cell Biol.
  12. ↑ V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24. Jahrgang, 2014, S. 489–505, doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008.
  13. ↑ JM Murphy, PE Czabotar, JM Hildebrand, IS Lucet, JG Zhang, S Alvarez-Diaz, R Lewis, N Lalaoui, D Metcalf, AI Webb, et al.: The pseudokinase MLKL mediates necroptosis via a molecular switch mechanism. In: Immunity. 39. Jahrgang, 2013, S. 443–53, doi:10.1016/j.immuni.2013.06.018.
  14. ↑ MJ Wishart, JE Dixon: Gathering STYX: phosphatase-like form predicts functions for unique protein-interaction domains. In: Trends Biochem Sci. 23. Jahrgang, 1998, S. 301–6, doi:10.1016/s0968-0004(98)01241-9.
  15. ↑ V Reiterer, PA Eyers, H Farhan: Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease. In: Trends Cell Biol. 24. Jahrgang, 2014, S. 489–505, doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008.
  16. ↑ MJ Chen, JE Dixon, G Manning: Genomics and evolution of protein phosphatases. In: Sci Signal. 10. Jahrgang, Nr. 474, 2017, S. eaag1796, doi:10.1126/scisignal.aag1796.
  17. ↑ E Zeqiraj, L Tian, CA Piggott, MC Pillon, NM Duffy, DF Ceccarelli, AF Keszei, K Lorenzen, I Kurinov, S Orlicky: Higher-order assembly of BRCC36-KIAA0157 is required for DUB activity and biological function. In: Mol Cell. 59. Jahrgang, 2015, S. 970–83, doi:10.1016/j.molcel.2015.07.028.
  18. ↑ S Strickson, CH Emmerich, ET Goh, J Zhang, IR Kelsall, T Macartney, CJ Hastie, A Knebel, M Peggie, F Marchesi, JS Arthur, P Cohen: Roles of the TRAF6 and Pellino E3 ligases in MyD88 and RANKL signaling. In: PNAS. 2017, S. 201702367, doi:10.1073/pnas.1702367114.
  19. ↑ S Aggarwal-Howarth, JD Scott: Pseudoscaffolds and anchoring proteins: the difference is in the details. In: Biochem Soc Trans. 45. Jahrgang, 2017, S. 371–379, doi:10.1042/bst20160329.
  20. ↑ D. Kolakofsky, D. Garcin: γHV68 vGAT: a viral pseudoenzyme pimping for PAMPs. In: Molecular cell. Band 58, Nummer 1, April 2015, S. 3–4, doi:10.1016/j.molcel.2015.03.021, PMID 25839430.
  21. ↑ DM Foulkes, DP Byrne, FP Bailey, PA Eyers: Tribbles pseudokinases: novel targets for chemical biology and drug discovery? In: Biochem Soc Trans. 43. Jahrgang, 2015, S. 1095–103, doi:10.1042/bst20150109.
  22. ↑ DM Foulkes, DP Byrne, PA Eyers: Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. In: Future Med Chem. 9. Jahrgang, Nr. 2, 2017, S. 245–265.
  23. ↑ "Conferences and events | Biochemical Society - Pseudoenzymes 2016: from Signalling Mechanisms to Disease" (Memento des Originals vom 21. Februar 2018 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.biochemistry.org, auf Biochemistry.org, 16. Januar 2017.
  24. ↑ http://events.embo.org/coming-soon/index.php?EventID=w18-49 . Abgerufen am 27. Juni 2017.
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